ชาร์เพลสพัฒนาปฏิกิริยาออกซิเดชันแบบคัดเลือกสเตอริโอเคมี และได้แสดงให้เห็นว่าตัวยับยั้งปฏิกิริยาที่มีความไวระดับเฟมโตโมลาร์ (10-15 โมลต่อลิตร) สามารถสังเคราะห์ได้โดยใช้เอนไซม์แอซิติลโคลีเนสเทอเรส (acetylcholinesterase) โดยเริ่มต้นจากเอไซด์และแอลไคน์ ปฏิกิริยาเคมีที่เขาค้นพบช่วยให้การสังเคราะห์สารประกอบอินทรีย์แบบอสมมาตรเป็นไปได้ง่ายขึ้นอย่างมาก[8]

ใน ค.ศ. 2001 เขาได้รับรางวัลโนเบลสาขาเคมีกึ่งหนึ่งสำหรับผลงานปฏิกิริยาออกซิเดชันที่มีตัวเร่งปฏิกิริยาไครัล ได้แก่ปฏิกิริยาอีพอกซิเดชันชาร์เพลส ปฏิกิริยาไดไฮดรอกซิเลชันชาร์เพลส (Sharpless asymmetric dihydroxylation) และปฏิกิริยาออกซิเอมิเนชันชาร์เพลส (Sharpless oxyamination) อีกกึ่งหนึ่งมอบให้แก่วิลเลียม เอส. โนลส์และเรียวจิ โนโยริสำหรับผลงานไฮโดรจีเนชันที่มีตัวเร่งปฏิกิริยาไครัล[9]

ชาร์เพลสคิดค้นวลี "เคมีคลิก" (click chemistry) ใน ค.ศ. 1998 และชาร์เพลสและนักศึกษาของเขาอีกสองคนที่ศูนย์วิจัยสคริปส์ได้แก่ฮาร์ทมุท ค็อลพ์และเอ็ม. จี. ฟินน์ได้อธิบายรายละเอียดเกี่ยวกับเคมีคลิกในผลงานตีพิมพ์ ค.ศ. 2001[10][11] ซึ่งประกอบไปด้วยปฏิกิริยาที่จำเพาะผลิตภัณฑ์และคายความร้อนซึ่งเกิดขึ้นในสภาวะที่ไม่รุนแรง ปฏิกิริยาในกลุ่มนี้ที่ประสบความสำเร็จมากที่สุดได้แก่ปฏิกิริยาเอไซด์–แอลไคน์ไซโคลแอดดิชันฮูสเก็น (Azide–alkyne Huisgen cycloaddition) เพื่อสังเคราะห์ 1,2,3-ไตรอาโซล[12]

ใน ค.ศ. 2022 กูเกิลสกอลาร์ระบุว่าดัชนีเอชของชาร์เพลสอยู่ที่ 180[13] ส่วนสโกปัสระบุว่าอยู่ที่ 124[14]